COVID-19(新型冠狀病毒感染的肺炎)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合癥冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) 引起的傳染病，該疾病在 2020 年達(dá)到大流行的程度母廷。該疾病對(duì)醫(yī)療保健系統(tǒng)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響產(chǎn)生了嚴(yán)重的全球性影響，并且很可能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)存在糊肤。事實(shí)證明琴昆，迅速反應(yīng)和公共衛(wèi)生措施在限制病毒傳播、減少活躍病例數(shù)以及最終降低死亡率方面是有效的馆揉∫瞪幔快速、準(zhǔn)確和可擴(kuò)展的測(cè)試已被一致認(rèn)為對(duì)于減輕 COVID-19的影像和未來(lái)大流行至關(guān)重要升酣。
博覽：2021 Light Sci Appl 光學(xué)相位成像結(jié)合AI進(jìn)行無(wú)標(biāo)記SARS-CoV-2檢測(cè)和分類
技術(shù)背景：
COVID-19(新型冠狀病毒感染的肺炎)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合癥冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) 引起的傳染病舷暮，該疾病在 2020 年達(dá)到大流行的程度。該疾病對(duì)醫(yī)療保健系統(tǒng)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響產(chǎn)生了嚴(yán)重的全球性影響噩茄，并且很可能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)存在下面。事實(shí)證明，迅速反應(yīng)和公共衛(wèi)生措施在限制病毒傳播绩聘、減少活躍病例數(shù)以及最終降低死亡率方面是有效的沥割。快速凿菩、準(zhǔn)確和可擴(kuò)展的測(cè)試已被一致認(rèn)為對(duì)于減輕 COVID-19的影像和未來(lái)大流行至關(guān)重要机杜。
診斷測(cè)試準(zhǔn)確性由靈敏度和特異性表征。靈敏度定義為患病患者陽(yáng)性結(jié)果的概率衅谷，特異性定義為健康患者陰性結(jié)果的概率椒拗。除了這些準(zhǔn)確性指標(biāo)外，吞吐量和成本對(duì)于大規(guī)模部署測(cè)試也很重要获黔。當(dāng)前最廣泛的COVID-19 診斷檢測(cè)方法是基于熒光定量PCR的核酸檢測(cè)蚀苛。核酸檢測(cè)已能通過(guò)自動(dòng)化儀器完成，并在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)提供結(jié)果玷氏。不同儀器的準(zhǔn)確性可能會(huì)有所不同枉阵，已報(bào)告的假陰性率約為 30%。血清學(xué)檢測(cè)通過(guò)免疫球蛋白G等蛋白質(zhì)評(píng)估患者對(duì)病毒感染的反應(yīng)预茄。這些檢測(cè)的有效性取決于對(duì)患者免疫狀態(tài)的先驗(yàn)知識(shí)以及之前可能接觸過(guò)其它病毒類型的情況兴溜。在感染或首次出現(xiàn)癥狀后約 20 天進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)的準(zhǔn)確性非常高侦厚，但可能會(huì)導(dǎo)致早期患者的假陰性率很高，而之前接觸過(guò)其它病毒的患者則可能出現(xiàn)假陽(yáng)性拙徽。
最近刨沦，新的替代測(cè)試手段正在被加速開(kāi)發(fā)。這些替代檢測(cè)方案包括使用等離子體生物傳感器膘怕、標(biāo)記病毒顆粒的熒光成像和通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行檢測(cè)想诅、微流控免疫分析結(jié)合熒光檢測(cè)等。雖然這些方法代表了 SARS-CoV-2 檢測(cè)方法的進(jìn)步岛心，但它們?nèi)匀恍枰獦?biāo)記或添加外來(lái)顆粒/溶液以檢測(cè) SARS-CoV-2来破。
當(dāng)前不足：
當(dāng)前仍缺少一種快速，準(zhǔn)確忘古、可拓展和無(wú)標(biāo)記的病毒檢測(cè)技術(shù)徘禁。
文章創(chuàng)新點(diǎn)：
基于此美國(guó)伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校的Neha Goswami(第一作者)和Gabriel Popescu(通訊作者)提出了一種光學(xué)方法直接對(duì)未標(biāo)記病毒顆粒進(jìn)行成像并使用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行檢測(cè)和分類。文章所提方法能以96% 的準(zhǔn)確率識(shí)別 SARS-CoV-2 與其它病毒髓堪。在GPU上送朱，每張圖像的推理時(shí)間為 60 ms。每個(gè)患者不到一分鐘完成測(cè)試干旁。由于成像儀器使用常規(guī)載玻片作為承載物驶沼，這種方法可對(duì)患者呼吸冷凝物進(jìn)行測(cè)試，借用數(shù)字病理中自動(dòng)掃描的方式争群，可以實(shí)現(xiàn)必要的高通量檢測(cè)回怜。
原理解析：
（1）工作流程。滅活的病毒樣本使用異硫氰酸羅丹明B(熒光納米顆粒)標(biāo)記换薄，染色后進(jìn)行透析以去除未結(jié)合的熒光團(tuán)鹉戚，將樣本沉積在載玻片上，用乙醇固定专控，然后風(fēng)干(見(jiàn)圖1a)抹凳。使用多模態(tài)空間光干涉顯微鏡(spatial light interference microscopy, SLIM)和落射熒光對(duì)載玻片進(jìn)行成像，覆蓋相同的視野(見(jiàn)圖1b)伦腐。對(duì)所得圖像進(jìn)行處理以提取與單個(gè)病毒顆粒相關(guān)的圖像對(duì)(見(jiàn)圖1c)赢底。使用這些數(shù)據(jù)訓(xùn)練U-Net卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，熒光圖像作為ground-truth柏蘑。U-Net輸出語(yǔ)義分割圖幸冻，即對(duì)各種病毒類型進(jìn)行分類和標(biāo)記的圖像(見(jiàn)圖1d)。
（2）圖像采集咳焚。在相襯顯微鏡(Nikon Eclipse Ti倒置顯微鏡)上集成SLIM模塊(CellVista洽损，Phi Optics，Inc.)采集熒光(ground truth)和SLIM(SLIM本質(zhì)上是嚴(yán)格控制入射光和樣本出射的散射光之間的相移)圖像(見(jiàn)圖2a)革半。以 π?2 的相移增量碑定，記錄與各個(gè)相移相關(guān)的四個(gè)強(qiáng)度幀流码，利用四個(gè)強(qiáng)度圖像，將入射場(chǎng)和散射場(chǎng)的幅度從相位信息中解耦延刘，并獲得與樣本相關(guān)的定量相位圖(見(jiàn)圖2b)漫试。由于 SLIM 是共軸光路，相位測(cè)量在幾分之一納米路徑長(zhǎng)度內(nèi)非常穩(wěn)定碘赖。 相襯顯微鏡采取白光照明驾荣，SLIM 圖像沒(méi)有散斑，從而具有亞納米空間光程靈敏度普泡。 這些屬性使 SLIM 非常適合在載玻片上成像病毒顆粒的挑戰(zhàn)性任務(wù)播掷。 圖2c說(shuō)明了與傳統(tǒng)相差顯微鏡相比，SLIM 中對(duì)比度的顯著提升撼班。
（3）分辨率提升：由于成像系統(tǒng)的分辨率只有約335nm歧匈，而本文所用的單個(gè)病毒的平均直徑小于150nm，所以需要通過(guò)估計(jì)系統(tǒng)的PSF,使用結(jié)合TV正則化的迭代Rochardson-Lucy算法做解卷積提升分辨率权烧。
（4）機(jī)器學(xué)習(xí)。將病毒檢測(cè)任務(wù)轉(zhuǎn)化為語(yǔ)義分割問(wèn)題伤溉，給定包含多個(gè)病毒顆粒的輸入SLIM圖像般码，利用訓(xùn)練的模型預(yù)測(cè)每個(gè)像素的概率分布，即這個(gè)像素屬于5類之一的機(jī)會(huì)乱顾，這5個(gè)類分別是背景板祝、SARS -CoV-2、H1N1走净、HAdV 和 ZIKV券时。argmax 操作將模型輸出轉(zhuǎn)換為每個(gè)像素的類標(biāo)簽。由于所有的原始 SLIM 圖像都是純培養(yǎng)病毒顆粒伏伯，通過(guò)“數(shù)字混合”合成一個(gè)新的數(shù)據(jù)集橘洞，用于機(jī)器學(xué)習(xí)開(kāi)發(fā)和評(píng)估。在訓(xùn)練期間说搅，使用 Adam 優(yōu)化器針對(duì)分類交叉熵?fù)p失函數(shù)更新模型權(quán)重炸枣。所使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改編自U-Net(見(jiàn)圖4a)，使用數(shù)字混合的 SLIM 圖像作為輸入和相應(yīng)的分割圖作為ground truth進(jìn)行訓(xùn)練(見(jiàn)圖4b,c)弄唧。
視頻1：兩個(gè) SARS-CoV-2 病毒顆粒的體積重建
視頻2：一組 ZIKV病毒顆粒的體積重建
參考文獻(xiàn)：Goswami, N., He, Y.R., Deng, YH. et al. Label-free SARS-CoV-2 detection and classification using phase imaging with computational specificity. Light Sci Appl 10, 176 (2021).
DOI：https://doi.org/10.1038/s41377-021-00620-8
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